Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Average bioequivalence of single 500 mg doses of two oral formulations of levofloxacin: a randomized, open-label, two-period crossover study in healthy adult Brazilian volunteers

Average bioequivalence of two 500 mg levofloxacin formulations available in Brazil, Tavanic(c) (Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda, Brazil, reference product) and Levaquin(c) (Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda, Brazil, test product) was evaluated by means of a randomized, open-label, 2-way crossover study performed in 26 healthy Brazilian volunteers under fasting conditions. A single dose of 500 mg levofloxacin tablets was orally administered, and blood samples were collected over a period of 48 hours. Levofloxacin plasmatic concentrations were determined using a validated HPLC method. Pharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, Kel, T1/2el, AUC0-t and AUC0-inf were calculated using noncompartmental analysis. Bioequivalence was determined by calculating 90% confidence intervals (90% CI) for the ratio of Cmax, AUC0-t and AUC0-inf values for test and reference products, using logarithmic transformed data. Tolerability was assessed by monitoring vital signs and laboratory analysis results, by subject interviews and by spontaneous report of adverse events. 90% CIs for Cmax, AUC0-t and AUC0-inf were 92.1% - 108.2%, 90.7% - 98.0%, and 94.8% - 100.0%, respectively. Observed adverse events were nausea and headache. It was concluded that Tavanic(c) and Levaquin(c) are bioequivalent, since 90% CIs are within the 80% - 125% interval proposed by regulatory agencies.

A bioequivalência média de duas formulações de levofloxacino disponíveis no Brasil, Tavanic(c) (Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda, Brasil, produto referência) e Levaquin(c) (Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda, Brasil, produto teste) foi determinada por meio da realização de ensaio aleatório, aberto, cruzado, com dois períodos e duas sequências, em 26 voluntários sadios em condições de jejum. Amostras de sangue dos voluntários foram obtidas ao longo de um período de 48 horas após administração de dose única de 500 mg de levofloxacino. As concentrações plasmáticas do fármaco foram determinadas por método cromatográfico validado. Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, Kel, T1/2el, AUC0-t e AUC0-inf foram calculados por análise não compartimental. A bioequivalência foi determinada pelo cálculo de intervalos de confiança 90% (IC 90%) para as razões entre os valores de Cmax, AUC0-t e AUC0-inf obtidos para os produtos teste e referência, usando dados transformados logaritmicamente. A tolerabilidade foi avaliada pelo acompanhamento dos sinais vitais e resultados de exames laboratoriais, por consultas e por relato espontâneo dos voluntários. ICs 90% para Cmax, AUC0-t e AUC0-inf foram 92.1% - 108.2%, 90.7% - 98.0%, e 94.8% - 100.0%, respectivamente. Os eventos adversos observados foram náusea e cefaleia. Concluiu-se que os produtos Tavanic(c) e Levaquin(c) são bioequivalentes, uma vez que os ICs 90% estão dentro da faixa de 80%-125% proposta pelas agências reguladoras.

Condições de implantação e operação da farmacovigilância na indústria farmacêutica no Estado de São Paulo, Brasil / Pharmacovigilance implementation and operational conditions in the pharmaceutical industry in São Paulo State, Brazil

O desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos e as limitações dos ensaios clínicos controlados têm sido responsáveis pelo aumento das possibilidades de eventos adversos a medicamentos. A farmacovigilância é essencial para detectar e avaliar eventos adversos a medicamentos reduzindo riscos e evitando gastos excessivos em saúde pública. Este trabalho objetivou conhecer programas de farmacovigilância de indústrias farmacêuticas sediadas no Estado de São Paulo, Brasil. Os dados foram coletados utilizando-se questionário enviado eletronicamente a 105 empresas, das quais 41,9 por cento retornaram. O motivo principal para implantação de programas foi atender exigências regulatórias e a principal justificativa para sua ausência foi produção limitada aos produtos fitoterápicos, ofici-nais e suplementos. Discutem-se as dificuldades para implantação dos programas, os recursos utilizados e características de alguns deles. Conclusões: (a) a normatização é fonte de motivação para o aumento dos programas e do número de relatos mas é insuficiente sem esclarecimentos mais específicos; (b) os resultados dependem de envolvimento multisetorial; (c) o Serviço de Atendimento ao Consumidor é importante fonte de relatos; (d) a estrutura da operação do serviço pode ser pouco dispendiosa em termos de recursos humanos e materiais.

The development of new drugs and limitations of clinical trials have increased the likelihood of adverse drug events. Pharmacovigilance is essential to detect and evaluate adverse drug events, thereby reducing risks and avoiding excessive public health costs. This study focused on the pharmacovigilance programs in the pharmaceutical industry in São Paulo State, Brazil. Data were collected through questionnaires sent electronically to 105 companies, 41.9 percent of which responded. The main reason for implementing pharmacovigilance programs was to comply with legal requirements, while the main justification for its absence was production limited to herbal remedies, officinal products, and supplements. The article discusses the obstacles to program implementation, resources used, and characteristics of several such programs. Conclusions: (a) standardization is the reason for the increasing number of programs and reports, but more specific guidelines are needed; (b) results depend on multi-sector involvement; (c) customer service centers are an important source of reports; and (d) operation of the service requires only modest human and material resources.

[Pharmacovigilance implementation and operational conditions in the pharmaceutical industry in São Paulo State, Brazil]. / Condições de implantação e operação da farmacovigilância na indústria farmacêutica no Estado de São Paulo, Brasil.

UNLABELLED: The development of new drugs and limitations of clinical trials have increased the likelihood of adverse drug events. Pharmacovigilance is essential to detect and evaluate adverse drug events, thereby reducing risks and avoiding excessive public health costs. This study focused on the pharmacovigilance programs in the pharmaceutical industry in São Paulo State, Brazil. Data were collected through questionnaires sent electronically to 105 companies, 41.9% of which responded. The main reason for implementing pharmacovigilance programs was to comply with legal requirements, while the main justification for its absence was production limited to herbal remedies, officinal products, and supplements. The article discusses the obstacles to program implementation, resources used, and characteristics of several such programs. CONCLUSIONS: (a) standardization is the reason for the increasing number of programs and reports, but more specific guidelines are needed; (b) results depend on multi-sector involvement; (c) customer service centers are an important source of reports; and (d) operation of the service requires only modest human and material resources.